【中银医药】国内外新冠小分子药物进展跟踪报告

炒股就看金麒麟分析师研报，权威，专业，及时，全面，助您挖掘潜力主题机会！

分析师：邓周宇/联系人：薛源

国内外疫情趋于缓和，全球新冠疫苗和抗新冠病毒药物的研发工作和商业化推广陆续开展，国外新冠口服药商业化进展较快，国内制药企业加快研发和临床试验速度，加速推进上市进程。

国内外新冠疫情自3月反弹后已有所缓和，新冠口服药研发进程加快。近日全球新冠新增确诊比例和死亡病例均有所下降，国内近几月多地出现新冠疫情反弹，但近日已趋近缓解。全球制药企业相继积极探索针对新冠病毒的有效防治手段，着手开展新冠疫苗和抗新冠病毒药物的研发工作和商业化推广，目前有研发进展的新冠病毒治疗药物数量超百余种。小分子药物具有给药方便、生产储存运输成本低等优点，各国新冠小分子口服药的研发和商业化正如火如荼进行中。

国外新冠口服特效药进展相对更快，相继加速推进商业化进程。辉瑞Paxlovid临床疗效较为显著，已在50多个国家/地区获得授权或批准，美国政府大力推进Paxlovid临床使用并加倍原订单量至2000万份，随着辉瑞MPP落地以及各国家或机构Paxlovid订单增加，预计未来市场规模较大；盐野义S-217622的Ⅱa和Ⅱb临床试验结果相对积极，近日动物试验引起的致畸争议并不会影响S-217622的批准决定，公司将进一步推进申报上市进程。

国内新冠小分子口服药研发进度加快。君实生物VV116研发进度领先，近日发布部分III期积极临床研究结果，后续临床试验正相继顺利开展，现已开展头对头对比辉瑞Paxlovid的临床研究，此外新药VV993研究启动，有望实现联合用药保持抗病毒效果；真实生物4月公开的阿兹夫定 II 期临床研究进展证实该药具有较好抗病毒效果，针对中重度新冠患者的III期临床试验已完成并预计于近期揭盲；开拓药业4月公布的普克鲁胺III期临床试验结果显示该药可有效降低新冠患者的住院/死亡率，全球多中心临床试验仍在积极进行开展中。其他国内制药企业如众生药业、先声药业等也相继加快研发进度，即将进入临床试验阶段。

投资建议

新冠小分子口服药重点关注国内进展领先的君实生物、真实生物、开拓生物、众生药业、先声药业。

药物研发进展和临床数据结果不及预期风险，市场竞争恶化风险，医保政策发生波动风险，上游原材料产能不足风险。

国内外新冠疫情仍有波动，新冠小分子药物研发进展快速推进

全球新增病例环比下降，Omicron成主流毒株

自从2021年11月Omicron在南非出现后便迅速扩散到全球许多国家和地区，并且迅速成为主导毒株，进一步加剧新冠病毒在国内外的传播。在全球范围内，2022年3月初以欧洲和西太平洋为代表的海外部分地区疫情出现反弹，但3月中旬以后，随着新冠疫苗的全球推广和各地疫情防控措施的实施，整体来看COVID-19新增确诊病例数量和死亡人数均有所下降，全球疫情趋于缓和。在2022年4月25日至5月1日WHO六个区域报告了超过380万确诊病例和超过1.5万死亡病例，与前一周相比分别下降了 17% 和 3%。截至2022年5月4日，全球向世卫组织总共报告了512,607,587例 COVID-19确诊病例，其中美国患者占比为16.18%，目前全球已有6,243,038例新冠患者死亡。

国内近两月以来深圳、上海、吉林等多地陆续出现疫情反弹，防控措施已显成效。从中国的人口密度、人口结构等方面考量，放松疫情管控就会引起病毒广泛传播、重症和死亡人数大增的严重后果，因此国内目前仍坚持“动态清零”的管控方针。近日全国疫情形势呈现逐渐企稳态势，但地区之间交叉输入影响明显，各地“动态清零”的任务仍然艰巨。截至2022年5月4日，国内现有确诊人数达到492218人，但每日新增病例数量已有明显下降。深圳、吉林等地疫情已得到控制，逐步恢复正常生产生活秩序；上海市此次疫情爆发更为严重，但在五一期间有所缓解，近日新增新冠确诊患者人数有明显下降趋势，复工复产有序推进中，后续经济活动有望加快恢复。

Omicron 变异毒株已凭借其更强的传染性成为全球新冠主流毒株，新冠疫苗接种持续进行中。Omicron 亚谱系BA.2的传播性是迄今为止的新冠病毒传播性最强的变异毒株，但死亡率和重症率明显更低。近期美国加州的一项临床研究通过对约52000名感染Omicron突变株的人和约17000名感染Delta突变株的病人进行对比分析发现，Omicron感染者的住院率下降一半，ICU 住院率降低 75%，死亡风险降低 91%；并且Omicron感染者的住院时间中位数为1.5 天，而Delta为5天，90%的Omicron感染者在3天或更短的时间内就能出院。2021年12月23日WHO关于Omicron的简报显示，其家庭续发率为15.8%，高于Delta的10.3%。2021年12月19至20日伦敦90%和英格兰76%的新冠肺炎病例为Omicron变异株感染，2021年12月26日至2022年1月1日，美国本土95.4%的新冠肺炎病例也为Omicron变异株感染。

因此自从Omicron成为流行株后，叠加全球新冠疫苗接种的全面推进，多数国家新冠重症水平高点较2020年有所下降。此外，全球新冠疫苗接种持续进行中，根据OWID披露数据，截至2022年5月4日共完成了115.62亿剂新冠疫苗接种，但总体来看进展有所放缓且结构不均衡，目前全球疫苗接种率仅为59.9%，完整接种人数约为46.7亿，而WHO发布公告，在低收入国家中只有7%的人全程接种了疫苗，除了会加大全球范围内疫情防治难度，还加剧了出现新型破坏性新冠变异毒株的风险。

各国新冠小分子药物研发相继推进，多地临床试验积极进行中

全球新冠爆发以来的两年多时间里，疫情对人类健康与社会经济发展造成了重大影响，生物制药行业陆续响应，全球制药企业相继积极探索针对COVID-19病毒的有效防治手段，着手开展新冠疫苗和抗新冠病毒药物的研发工作和商业化推广。全球有研发进展的新冠病毒治疗药物数量超百余种，新冠产业链持续壮大为各大药企提供了发展新机遇，截至2022年5月5日，Clinical Trials登记收录的全球新冠相关临床试验已有近8000个，大多数分布在欧洲和北美洲。

目前全球的新冠相关临床试验主要围绕疫苗、病毒中和抗体、小分子药物展开。对比注射用大分子中和抗体，小分子药物具有给药方便、病人依从性好、储存运输要求低、生产成本低、价格低廉、引发耐药突变概率小等优点，各国新冠小分子药物的研发和商业化正如火如荼进行中，国外新冠小分子药物的进展相对较快，默克和辉瑞已相继MPP落地，盐野义等企业的研发进展也进入中后期，有望尽快获批上市。国产新冠小分子口服药的研发及商业化也在加快推进中，目前主要以 RdRp 抑制剂和 3CLpro 抑制剂为主，国内布局新冠口服小分子药物的企业包括开拓药业、君实生物/旺山旺水、真实生物、先声药业、广生堂药业和歌礼制药等，其中研发进度靠前的有君实生物的VV116、真实生物的阿兹夫定，开拓生物的普克鲁胺。

国外新冠小分子口服药商业化进展较快

辉瑞Paxlovid获拜登政府推广，预期市场规模较大

Paxlovid临床疗效较为显著，特殊人群临床试验陆续启动。2022年4月22日，WHO在《英国医学杂志》更新了COVID-19 的治疗指南，修改部分指出对于极高住院风险的轻症患者，推荐使用Paxlovid进行治疗，其中奈玛特韦可通过抑制3CL蛋白酶表达而阻止病毒自我复制，利托那韦则能够有效抑制肝药酶CYP3A4活性，维持Nirmatrelvir长时间活性。虽然4月29日辉瑞发布的Paxlovid用于暴露后预防的II/III期临床未达到降低通过家庭接触暴露于新冠病毒的成人感染风险的主要研究终点，但根据2022 年 4 月 14 日发布的 II/III 期临床试验数据，Paxlovid 能够使出现临床症状后 3 天内用药的新冠患者的住院风险和死亡率降低 89%，临床症状出现后 5 天内用药的新冠患者住院风险或死亡率降低 88%，与安慰剂组相比病毒载量降低了10 倍，同时体外数据显示Paxlovid 对Omicron 变异毒株也有效。有鉴于此，Paxlovid于2021年12月22日获得FDA的EUA，用于12 岁以上的轻度至中度新冠患者的临床治疗，目前已经在全球 50 多个国家和地区获得授权或批准，而针对12岁以下的儿童患者，2022 年 3 月 9 日辉瑞宣布已启动一项 II/III 期临床研究来评估Paxlovid在非住院的确诊儿童患者中的安全性、药代动力学和有效性；此外，2022年下半年辉瑞将启动Paxlovid针对免疫力低下的新冠患者的临床试验。

美国政府大力推进Paxlovid临床使用，原订单量加倍。2021年11月，美国联邦政府与辉瑞签订总价约52.9亿美元的药物合同，供应1000万个疗程的Paxlovid。2022年1月美国总统拜登宣布，一旦辉瑞公司完成第一批产品的交付，美国政府预计将在6月加倍订购Paxlovid，新订单将使药物库存量从1000万份倍增至2000万份。近日，拜登政府宣布允许所有药店订购辉瑞Paxlovid，即数以万计的药店将能够订购该药，并且政府将推出更多的站点使居民可以在在站点进行一站式测试、筛查和获取药物，目前全国大约有 20,000个此类站点，美国政府希望在未来几周内再增加10,000个站点。截至 2022 年 4 月30日，Paxlovid已经在美国完成了12 次药物分发，目前每周分发一次，分发剂量约为175000 疗程/次，占总体新冠治疗药物分发量的19.1%，总分发人次达到 173.9 万。目前葛兰素史克Sotrovimab、罗氏REGEN-COV和礼来Bam/Ete已暂停分发，近两周只有辉瑞Paxlovid、默克Molnupiravir、礼来Bebtelovimab、阿斯利康Evusheld仍在持续进行药品分发，其中Paxlovid、Molnupiravir、Bebtelovimab每周分发，Evusheld每月分发。

MPP落地及各国家或机构订单增加，预期Paxlovid的全球市场规模较大。根据辉瑞发布的2022年第一季度报告，自2021年12月23日EUA获批以来，Paxlovid第一季度收入达到14.7亿美元，并且已经完成生产600万人份，预计第二季度产量可达到2400万人份，全年计划生产1.2亿人份，预计其中3000 万人份在上半年生产，剩余9000万人份在下半年生产，除此之外还将在2021-2022年陆续向中低收入国家提供至少20亿剂药物，预期2022年Paxlovid营业额将达到220亿美元。根据公司公告披露，目前辉瑞已收到来自美国、英国、德国、日本、法国、中国等多个国家的订单。2022年3月22日，辉瑞与联合国儿童基金会达成协议，以非营利价格为其提供400 万个疗程的Paxlovid。此外，目前辉瑞MPP已落地，与全球35家药企签订协议，从2022年4月开始可以向95个中低收入国家提供奈玛特韦原料药及中间体，可覆盖全球约53%的人口，中高收入国家规范市场叠加这部分面向中低收入国家的逐渐放量，预计今年相关原料药和中间体市场规模将持续加大，能够满足其重要中间体如卡龙酸酐、氮杂双环、SM1、SM2产能要求的企业或将从中获益。

盐野义S-217622最新临床实验结果积极，动物试验引发致畸争议

S-217622最新临床实验结果积极，推进申报上市进程。S-217622是一款3CL蛋白酶抑制剂，与辉瑞Paxlovid作用机制类似，即通过抑制3CL蛋白酶的活性，使得蛋白前体不能裂解和形成成熟病毒体，抑制病毒的自我复制。但S-217622可实现单药口服，摆脱对利托那韦的依赖，因此适用人群范围更大。盐野义近日公布了Ⅱ/Ⅲ期临床试验的Ⅱa和Ⅱb试验结果，Ⅱa结果显示S-217622可显著降低病毒滴度及mRNA。此外，在日本和韩国进行的针对Omicron变异株的Ⅱb临床试验结果显示S-217622能够明显降低病毒滴度并快速清除病毒，第 4 天S-217622 组的病毒滴度和病毒 RNA 显著快速下降，没有出现严重的安全问题，并且S-217622 对 Omicron 变异株和其他现有变体表现出相似的抗病毒活性；从开始给药到120小时，新冠肺炎症状总评分的时间加权平均变化没有显著差异，但是相较对照组的发热和呼吸道症状等新冠症状总分有明显改善，并且证明安全性和耐受性良好。目前II/III期临床试验的III期部分正在进行中。2022年2月25日，盐野义向日本厚生劳动省申请批准生产和销售S-217622，该药有望成为日本首款获批的国产新冠药物，目前盐野义已完成第一批S-217622的商业化生产，并计划于4月后能够达到每年1000万人份以上的产能供应。

动物试验引致畸争议，盐野义回应不会影响批准决定。近日，S-217622动物实验显示该药或引发胎儿骨骼发育异常，存在致畸可能性。对此盐野义回应称，此动物试验观察是在高于临床剂量的剂量下进行的，超过了预期的人体血液浓度和给药期，而在人体试验中，孕妇、哺乳期和可能怀孕的妇女通常被排除在临床试验之外，盐野义目前不建议孕妇使用这款新冠药物；此外该争议将不会影响S-217622的批准决定，盐野义将继续与PMDA合作，并同时推进正在进行的临床试验。

国内新冠小分子口服药研发争相加速开展

君实生物VV116临床研究结果表现积极，新药研发已启动

VV116研发进度领先， 披露部分III期临床研究新进展。VV116是一种新型口服核苷类抗新冠病毒药物，由Remdesivir 改造而来，为实现口服给药，在GS-441524不同位点引进修饰性基团对其进行改造，在核糖片段的2'-、3'-和5'-位置引入单酯、二酯和三酯来设计几种酯前药，在血浆中转化为核苷形式并顺利进入细胞。临床前研究显示VV116在体内外都表现出较为显著的抗新冠病毒作用，对新冠病毒原始株和变异株均可表现出抗病毒活性，同时具有较高的口服生物利用度和良好的化学稳定性。于2021年在乌兹别克斯坦完成的II期临床试验结果显示，VV116可以明显改善患者的临床症状，缩短新冠病毒核酸转阴时间，并较为显著地降低进展为危重型及死亡的风险。2021年12月，VV116已在乌兹别克斯坦获得使用授权。

2022年3月16日公开的3项I期临床数据显示：VV116肝毒性较低，口服吸收迅速，给药后可迅速水解为活性代谢产物116-N1，平均血浆药物达到峰值时间仅为1.00-2.50小时；重复给药可维持有效抗病毒浓度，连续每日两次给药，持续5.5天后3个剂量组体内药物浓度均可维持在有效的抗病毒水平之上；饮食会延长药物达到峰值的时间，但并不影响药物的峰浓度，但高脂饮食会略增加了血药浓度-时间曲线下面积(AUC)，建议在空腹或普通饮食条件下进行药物口服治疗。在安全性方面，VV116在健康受试者中显示出较好的安全性及耐受性，3项研究均未报告死亡、未发生严重不良事件、未发生3级及以上不良事件，也未出现导致停药及中断治疗的AE。此外，近日VV116作为潜在呼吸道合胞病毒抑制剂的临床前体内药效研究成果于Nature旗下刊物发表，研究结果表明VV116在RSV多个敏感细胞系上具有优异的抗病毒效果。

VV116后续临床试验正相继顺利开展，助力推进上市进度。基于VV116的I期临床研究的积极结果，君实生物与旺山旺水已启动一项针对轻中度新冠患者的国际多中心II/III期临床研究，目前已在上海市公共卫生临床中心完成首例患者入组及给药，该研究预计将入组约2000例患者，目标患者招募对象除了中国，将主要分布于周边地区如东亚、东欧、东南亚等和南美、北美等其他地区。另外针对中重度新冠患者中评价 VV116 对比标准治疗的有效性和安全性的国际多中心 II 期临床研究也已经开展，目前已经完成首例患者入组及给药。此外，2022年4月香港中文大学临床研究中心宣布与中大医院合作开展VV16临床研究，用以评估VV116用于早期治疗轻中度新冠患者的有效性，是香港首个针对新冠口服药物的临床研究。

2022年4月19日，中国临床试验注册中心网站公示了君实生物/旺山旺水VV116头对头对比辉瑞Paxlovid早期治疗轻度至重度新冠肺炎的多中心、单盲、随机、对照临床研究，该III期临床试验将480例新冠轻中症患者进行1:1随机分组，治疗组和对照组各240人，分别接受VV116或Paxlovid治疗，主要终点为至持续临床恢复的时间以及截至第28天发生COVID-19进展的受试者百分比，该研究在上海交通大学医学院附属瑞金医院实施。如果该临床III期试验可以提供积极的对比结果，预计将能明显推动VV116上市进程，给君实生物新冠特效药的市场前景带来积极影响。

新药VV993研究启动，有望具备联合用药发展前景。2022年1月26日君实生物联合旺山旺水宣布启动靶向3CL蛋白酶的新药VV993在全球除乌兹别克斯坦、吉尔吉斯斯坦、哈萨克斯坦、土库曼斯坦、塔吉克斯坦外的国家或地区范围内的研究、生产及商业化工作。在新冠病毒感染的小鼠模型中，VV993可以有效降低病毒复制和明显改善由新冠病毒感染造成的肺部病理改变，并且安全性较好，目前没有发现心脏毒性和神经毒性作用。VV116和VV993是针对病毒生命周期的不同关键且保守靶点而开发的药物或候选药物，有望可以进行联合用药来保持良好抗病毒效果。

真实生物阿兹夫定临床数据预计近期揭盲，进入报批阶段

阿兹夫定三期临床已结束，俄罗斯和巴西结果已经报批。阿兹夫定是一种通过阻断病毒 RNA 复制来抑制新冠病毒的RdRp抑制剂。2022年4月16日，真实生物公开 II 期临床研究进展，新冠患者口服阿兹夫定后 3-4 天可以快速达到核酸转阴，平均用药时间为 6-7 天，平均出院时间为 9 天；重症与轻症治疗效果类似，且安全性良好。此前的体外研究结果披露，阿兹夫定的活性不如瑞德西韦，但是体内活性则优于瑞德西韦，原因在于只在胸腺完成三磷酸化，从化学治疗转化到免疫治疗，抗病毒同时保护了免疫系统。

近日阿兹夫定在中国、俄罗斯、巴西开展的针对中重度新冠患者的III期临床试验已完成，预计于近期揭盲。目前阿兹夫定正在申请上市阶段，根据国家药监局药审中心的信息披露，真实生物分别于3月10日、4月2日申请了II类和III类沟通交流会，当前状态为“已反馈”。此外，由于阿兹夫定是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂，也是首个上述双靶点抗HIV-1药物，能够选择性进入HIV-1靶细胞外周血单核细胞中的CD4细胞或CD14细胞，发挥抑制病毒复制功能。2021年7月21日，国家药监局批准阿兹夫定片上市，用于治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。

开拓药业普克鲁胺III期研究结果积极，后续研究持续推进中

近期开拓药业公开普克鲁胺III期研究数据，结果相对积极。普克鲁胺是一款雄激素受体拮抗剂和降解剂。针对轻中症新冠患者，普克鲁胺通过下调新冠病毒入侵宿主细胞的两个关键蛋白——ACE2和TMPRSS2的表达水平，阻止新冠病毒入侵宿主细胞；针对重症新冠患者，普克鲁胺则通过调节宿主免疫和炎症相关信号通路，激活 Nrf2 通路抑制炎症因子产生，阻止因子风暴的发生，进而减轻机体免疫炎症反应和组织损伤，有效改善新冠感染重症患者的症状。2021年1月28日，普克鲁胺在巴西治疗轻、中症男女性新冠患者的研究试验结果显示显示普克鲁胺可使男性和女性患者的住院风险分别降低100%和90%，并且可以明显抑制新冠患者自轻症至重症的转化过程，且短期用药安全性良好。2022年4月6日开拓药业公布了普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者III期全球多中心临床试验的数据结果：普克鲁胺能够有效降低新冠患者的住院风险和死亡率，特别是对于服药超过7天的全部患者，相应保护率可达到100%；伴有高风险因素的≥50岁的中高年龄新冠患者也达到100%保护率，具有统计学显著性。同时，普克鲁胺可以有效降低新冠病毒载量，改善发热、气短、咳嗽等新冠相关症状。普克鲁胺治疗轻中症新冠受试者的整体耐受性良好，安全可控，研究中未发生任何严重不良事件。2021年7月16日，普克鲁胺已经获巴拉圭EUA授权。

普克鲁胺全球多中心临床试验仍在积极进行开展中，进一步推进研发进程。目前开拓药业正在美国、南美、欧盟和亚洲等国家和地区进行两项普克鲁胺用于轻中症非住院新冠患者的III期全球多中心临床试验和一项用于重症住院新冠患者的III期全球多中心临床试验。2022年2月10日，普克鲁胺治疗轻中症新冠患者的全球多中心III期临床试验已经在深圳市第三人民医院完成中国首例受试者入组及给药。此外，根据开拓药业2021业绩报告，目前具备普克鲁胺100万人份/月产能，预计2022年底能达到5000万人份/年产能。

其他国内制药企业也陆续进入到新冠小分子口服药研发赛道中

先声药业和众生药业加快研究进度，即将进入临床阶段。众生药业自主研发的抗病毒新药RAY003和RAY004是以3CLProtease为靶点的广谱抗新型冠状病毒口服药物，目前RAY003已经进入关键的临床前研究开发阶段，预计将在近期进入到临床阶段，但RAY004仍处于药物发现阶段。先声药业与中国科学院上海药物研究所于2021年11月达成项目合作，展开抗新冠病毒候选新药SIM0417系列研发工作，目前已获批IND。SIM0417是一种3CL蛋白酶抑制剂，在临床前研究中对多种新冠变异株，包括野生型、Delta、Omicron变异株均有较强的抑制作用，还能抑制肺部和脑组织中病毒复制，保护由病毒感染引发的的肺损伤，安全性、体内药代动力学特性呈现出良好的效果，14天重复给药毒性毒理和遗传毒性均未发现药物毒性反应。2022年4月10日，SIM0417在健康成年受试者中单次/多次给药后的安全性、耐受性及药代动力学的I期临床研究已经完成首例受试者给药，预计于5月底前完成I期临床研究全部受试者给药。

风险提示

药物研发进展和临床数据结果不及预期风险，市场竞争恶化风险，医保政策发生波动风险，上游原材料产能不足风险。

邓周宇，医药生物行业首席分析师、大消费组组长、11年医药行业研究经验，先后供职于国海证券、国信证券、中银国际证券。广泛覆盖：行业政策、创新药、医疗服务、医疗器械、医药流通业、中药行业、互联网医疗、商业健康险研究。曾获得:金融界最佳分析师、新财富最佳分析师、水晶球最佳分析师、金牛奖最佳分析师、金翼奖最佳分析师、东方财富网100强分析师。获上海财经大学经济学硕士学位。

梁端玉，本科毕业于北京大学光华管理学院，研究生毕业于哥伦比亚商学院。2020年加入中银证券，获得2021年水晶球第三名，目前覆盖医疗服务、医学美容、医疗器械、CXO领域。

邵子杭，加州大学伯克利分校生物工程硕士，并获得工程院奖学金。加州大学圣迭戈分校生物科学学士。长期积累实验室经验，曾担任一生科软件开发项目项目经理。主要覆盖前沿医药板块，包括核酸疫苗、核酸药物、基因治疗、细胞治疗、抗体药物，同时覆盖血液制品。

周海涛，中国科学技术大学材料物理与化学硕士，香港中文大学金融工程硕士。曾在中国科学院开展科学研究，并在国际核心期刊发表论文。累计近2年生物医药板块研究经历，主要覆盖医疗器械、IVD、CRMO、新兴AIDD、生物医药上游原材料等领域。

李天成，中山大学生物工程本科，导师为哈佛前讲师，国家青年千人教授；哥伦比亚大学生物医学工程研究生，导师为哥大医学院双院院士，《Biomaterials》主编。曾在国际核心期刊ACS Publication上发表论文，毕业后在美国药企工作近3年，曾就职于纳斯达克上市药企，负责药物的开发及测试。覆盖创新药&技术。